Diffusion kurtosis imaging of the healthy human brain

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia), apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012Nas últimas décadas, a esperança média de vida tem vindo a aumentar. Desta forma, é cada vez mais importante perceber como se pode providenciar um envelhecimento saudável. Apesar de ser comum relacionar o envelhecimento com a perda de capacidades cognitivas, estudos recentes sugerem que certas capacidades cognitivas podem ser preservadas, ou mesmo melhoradas, uma vez que o cérebro pode manter-se flexível ao longo dos anos. O projecto „Cambridge Centre for Ageing and Neuroscience‟ (Cam-CAN) é um projecto colaborativo que tem como objectivo determinar o grau de flexibilidade neural ao longo da vida e o potencial de reorganização neuronal para a sustentação das capacidades cognitivas. Esse conhecimento será importante para compreender como podemos preservar os recursos cognitivos e aumentar a qualidade de vida. Deste modo, pretende-se analisar dados demográficos, psicológicos, físicos e neuronais de 700 participantes com idades compreendidas entre os 18 e os 90 anos. Relativamente aos dados neuronais, este projecto inclui dados obtidos por magnetoencefalografia e por ressonância magnética estrutural, funcional e por difusão. Desde a década de oitenta, as técnicas de ressonância magnética por difusão têm mostrado grande utilidade em várias aplicações. Como os processos de difusão dependem das características microscópicas dos tecidos, a ressonância magnética por difusão pode revelar alterações microscópicas na resolução normal das imagens de ressonância magnética. Em 1994, Basser, Mattiello e Lebihan introduziram uma nova perspectiva nas medidas de difusão para tecidos anisotrópicos, como é o caso da matéria branca do cérebro. Conhecida por imagem por tensor de difusão ou diffusion tensor imaging (DTI), esta técnica caracteriza os processos de difusão por tensores em vez de um único escalar. Contudo, a DTI baseia-se na hipótese que a difusão de moléculas de água pode ser caracterizada por uma distribuição Gaussiana, o que foi demonstrado não ser completamente adequado. Em particular, foi observado que as barreiras das microestruturas tecidulares introduzem desvios simétricos relativamente à distribuição Gaussiana. Imagem por curtose de difusão ou diffusion kurtosis imaging (DKI) é uma expansão da DTI, onde o tensor de difusão é estimado em conjunto com o tensor de curtose que caracteriza o grau de não-gaussianidade de difusão em meios anisotrópicos. Esta técnica proporciona melhores estimativas dos parâmetros de difusão comparativamente à DTI, obtendo-se um índice de complexidade das barreiras dos tecidos. Por exemplo, a partir dos tensores de difusão e curtoses podem ser obtidos: 1) os valores da difusão e curtoses na direcção paralela às fibras de matéria branca (λ∥ e k∥); 2) os valores médios da difusão e curtoses nas direcções perpendiculares às fibras de matéria branca (λ⊥ e k⊥); 3) os valores médios de difusão e curtoses em todas as orientações espaciais (MD e MK); e 4) um índice de anisotropia do tensor de difusão (FA). Tal como qualquer técnica de ressonância magnética, a DKI está sujeita a ruído e a artefactos, o que pode levar a valores implausíveis de difusão e curtoses. Desta forma, é importante desenvolver métodos mais robustos para o processamento e análise da DKI. O trabalho desta tese teve como objectivo melhorar os dados da DKI extraidos dos dados de difusão do Cam-CAN (que correspondem a 63 volumes de imagens para cada sujeito: 30 direcções para b-values = 1000, 2000 s.mm-2 e 3 b-value=0 s.mm-2). Para tal, foram testados diferentes algoritmos para a estimativa dos tensores de difusão e curtoses em dados de ressonância magnética por difusão simulados e corrompidos por ruído Riciano artificial. Os diferentes algoritmos incluíram: 1) uma solução simples obtida pela minimização do modelo da DKI pelos métodos dos mínimos quadrados (OLS); 2) uma solução mais geral obtida pela minimização dos mínimos quadrados onde uma estimativa da variância dos pontos é inserida para corrigir a não homocedasticidade dos dados (WLS); 3) um método iterativo não linear (NLS); 4) um método iterativo não linear em que o tensor de difusão é escrito pela decomposição de Choslesky para forçar estimativas plausíveis de difusão (chNLS); 5) um método iterativo linear em que restrições são introduzidas para impedir que valores de difusão e curtoses sejam estimados por valores implausíveis (CLS); e 6) um novo método proposto para a estimação directa dos valores de MD e MK (DLS). Dois tipos de simulações foram testados: simulações baseadas em tensores para um único voxel de matéria branca e baseados em tensores correspondentes a um cérebro inteiro. Para os dois tipos de simulação, os métodos WLS e NLS mostram ter uma eficiência semelhante ao método OLS. O método chNLS mostra ser capaz de evitar os valores implausíveis de FA, contudo é um método de baixa eficiência de computação. Apesar de ser uma das aproximações mais utilizadas nos estudos mais recentes da DKI, o método CLS resultou em dados contaminados por artefactos. Por outro lado, o novo método DLS mostrou estimar os valores de MD e MK menos sensíveis aos artefactos introduzidos pelo ruído artificial Riciano, no entanto este método não possibilita a estimação de outros parâmetros além de MD e MK. Após selecção do método para a extracção dos tensores de difusão e curtoses, são estudados métodos de pré-tratamento das imagens de ressonância magnética ponderada em difusão. Como nenhum dos métodos alternativos apresentou vantagens satisfatórias em extrair os valores de tensor difusão e curtoses, OLS vai ser utilizado para extrair os valores de difusão e curtoses de imagens de ressonância magnética ponderada em difusão filtradas com o filtro Gaussiano com diferentes valores de FWHM, com o objectivo de encontrar um valor ideal de FWHM. Como os valores de MK foram os dados que mostraram ser mais sensíveis ao ruído Riciano, a selecção do pré-processamento foi baseado em parâmetros de qualidade das imagens de MK. Como a sensibilidade às diferenças relacionadas com o envelhecimento dependem também dos diferentes métodos de pré-tratamento, a selecção dos métodos adequados para o projecto Cam-CAN também tem em conta os valores de significância de diferenças detectadas entre dois grupos de sujeitos com diferentes idades: jovens adultos (m 26.2, sd 3.9) e adultos de meia-idade (m 53.4, sd 2.0). Para analisar possíveis vantagens em utilizar voxels com pior resolução, valores diferentes de FWHM do filtro Gaussiano são estudados não só nos dados com a resolução original de 2x2x2mm3, mas também em dados com resolução de 2.7x2.7x2.7mm3 obtidos por uma aquisição com esta resolução e por um algoritmo de downsampling implementado em Matlab. A utilização do filtro Gaussiano nas imagens ponderadas em difusão mostram reduzir os impactos introduzidos pelo ruído e artefactos nas imagens, em particular são observadas reduções na subestimação dos valores de curtoses. No estudo de optimização e para imagens com resolução de 2x2x2mm3, o filtro Gaussiano de FWHM = 2.5 mm mostra um compromisso ideal entre a qualidade das imagens, a resolução e a sensibilidade em detectar diferenças entre os dois grupos de diferentes idades. Além de possibilitar acquisições mais rápidas, a utilização de dados com voxels de maior resolução (2.7x2.7x2.7mm3) não mostrou fornecer vantagens para DKI, uma vez que não foram suficientes para a eliminação dos valores implausíveis de curtose. Após seleccionados os métodos adequados para o seu processamento, DKI é aplicado em 103 sujeitos do Cam-CAN (de idades entre os 18 e os 89 anos) para um estudo preliminar do evelhecimento saudável. Este estudo teve como objectivo mostrar a potencialidade da DKI em fornecer informação única acerca das alterações das microestruturas do cérebro para estudos futuros do Cam-CAN. Desta forma, são efectuados três tipos de análise aos dados extraídos pela DKI: análises baseadas em valores médios de voxels seleccionados por regiões de interesse; análises baseadas nos histogramas de voxels seleccionados por regiões de interesse; e uma análise estatística espacial baseada em tractos (ou denominada em inglês, tract based spatial statistics - TBSS). Relativamente aos valores extraídos pelo tensor de difusão (i.e. MD, FA, ∥ e ), as alterações que se observam em função da idade estão de acordo com estudos anteriores da DTI e post mortem. Resumidamente, o aumento dos valores de MD, ∥ e e decréscimo dos valores de FA na matéria branca reflectem processos de degeneração, como exemplo, a desmielinização. Uma vez que a DKI é uma técnica muito recente, os valores de curtose podem requerer testes adicionais para validar a sua precisão, como o índice de complexidade da barreira microestrutural, nomeadamente na intrepretação de diferenças observadas entre as análises baseadas em valores médios de MK e picos de histogramas das intensidades de MK na matéria cinzenta. A análise TBSS mostrou que, ao longo do envelhecimento, diferentes tractos apresentam perfis de alterações diferentes, sugerindo que as mudanças na capacidade cognitiva podem estar relacionadas com mudanças específicas na conectividade entre determinadas regiões do cérebro humano. Em geral, os valores de curtose mostram ter potencialidade em revelar informação única das alterações das barreiras microestruturais com a idade, tendo uma aplicação pontencial no estudo do envelhecimento saudável do cérebro pelo projecto Cam-CAN. Em trabalhos futuros, o desenvolvimento dos procedimentos para DKI poderão ser continuados com a introdução de um algoritmo adequado para a correcção de artefactos de movimento, e com a introdução de algoritmos mais sofisticados para a remoção de ruído Riciano baseados na probabilística bayeseana, ou algoritmos baseados em médias não locais. A DKI poderá também ser aplicada nos restantes dados adquiridos pelo Cam-CAN. Outras regiões de interesse poderão ser estudadas, e o estudo TBSS pode ser continuado testando modelos lineares mais gerais. Finalmente, poderão ser estudadas as relações entre as alterações estruturais medidas pela DKI com os dados de ressonância magnética de difusão, e com dados demográficos e comportamentais.Diffusion kurtosis imaging (DKI) is an extension of diffusion tensor imaging (DTI), which provides estimates of the kurtosis tensor in addition to the diffusion tensor. Values of kurtosis in biological tissues are of interest since they are believed to provide information of microstructural barrier complexity. The objective of this thesis is to optimize processing and analysis procedures of DKI to obtain reliable measures of brain microstructures age changes for a large collaborative project, the Cambridge Centre for Ageing and Neuroscience (Cam-CAN) project. Additionally, it aims to show the potential of DKI on a preliminary ageing study. In this project, the quality of DKI metrics will be improved by optimising the steps for pre-processing of diffusion-weighted images, as well as the methods for the estimation of diffusion and kurtosis tensors. Then DKI is applied to the Cam-CAN data recorded so far (103 subjects aged from 18 to 89) and the ageing changes are studied using an analysis based on regions of interest, histograms and tract-based spatial statistics. The results of this thesis show novel findings on the development of DKI estimation framework. For example, constraints on a DKI linear solution to impose plausible values of diffusion and kurtosis shows also to produce results with large amounts of overestimations and underestimations. On the other hand, a newly proposed method, direct linear squares, provides the most robust values of mean diffusion and kurtosis. In addition, a Gaussian kernel with FWHM of 2.5 mm reduces the noise effects with an optimal compromise between accuracy of measures and resolution. Regarding the preliminary ageing study, the indexes of tissue complexity extracted from the kurtosis tensor showed different information relative to metrics extracted from the diffusion tensor, and thus, DKI is a potential technique to identify unique ageing changes on microstructures for the Cam-CAN project

Advanced Methods for Diffusion MRI Data Analysis and their Application to the Healthy Ageing Brain

Diffusion of water molecules in biological tissues depends on several microstructural properties. Therefore, diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) is a useful tool to infer and study microstructural brain changes in the context of human development, ageing and neuropathology. In this thesis, the state-of-the-art of advanced dMRI techniques is explored and strategies to overcome or reduce its pitfalls are developed and validated. Firstly, it is shown that PCA denoising and Gibbs artefact suppression algorithms provide an optimal compromise between increased precision of diffusion measures and the loss of tissue’s diffusion non-Gaussian information. Secondly, the spatial information provided by the diffusion kurtosis imaging (DKI) technique is explored and used to resolve crossing fibres and generalize diffusion measures to cases not limited to well-aligned white matter fibres. Thirdly, as an alternative to diffusion microstructural modelling techniques such as the neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI), it is shown that spherical deconvolution techniques can be used to characterize fibre crossing and dispersion simultaneously. Fourthly, free water volume fraction estimates provided by the free water diffusion tensor imaging (fwDTI) are shown to be useful to detect and remove voxels corrupted by cerebrospinal fluid (CSF) partial volume effects. Finally, dMRI techniques are applied to the diffusion data from the large collaborative Cambridge Centre for Ageing and Neuroscience (CamCAN) study. From these data, the inference provided by diffusion anisotropy measures on maturation and degeneration processes is shown to be biased by age-related changes of fibre organization. Inconsistencies of previous NODDI ageing studies are also revealed to be associated with the different age ranges covered. The CamCAN data is also processed using a novel non-Gaussian diffusion characterization technique which is invariant to different fibre configurations. Results show that this technique can provide indices specific to axonal water fraction which can be linked to age-related fibre density changes.This work was funded by the Fundação para a Ciência e a Tecnologia, under the grant SFRH/BD/89114/2012

Speech rate strategies in younger and older adults

Several studies have indicated a general decrease in speed and accuracy of speech output in older compared to younger speakers. In a previous study investigating reiterated productions of syllables /pa/, /sa/ and /ta/ at different speech rates, we found that older adults when slowing down, more prominently increased duration and decreased peak velocity in closing movements compared to younger adults. As a possible explanation we proposed that older adults may evidence a mechanism that facilitates a closed loop control system to maintain movement stability, possibly due to a reduced quality of somatosensory input. In the present study, we examined this phenomenon further using a reiterated speech task with target words /a:pi/ and /ipa:/, which regarding jaw and lips, involve three-step movement schemes consisting respectively of one closing and two opening movements and two closing and one opening movement. Eight young adults and eight elderly speakers participated in the study. Articulographic data were collected on the reiterated productions of the target words at self-paced slow, habitual and fast speech rates, and in a series of metronome guided speech rates ranging from 2 to 4 syllables per second. Results will be presented at the conference

Diffusional Kurtosis Imaging in the Diffusion Imaging in Python Project.

Diffusion-weighted magnetic resonance imaging (dMRI) measurements and models provide information about brain connectivity and are sensitive to the physical properties of tissue microstructure. Diffusional Kurtosis Imaging (DKI) quantifies the degree of non-Gaussian diffusion in biological tissue from dMRI. These estimates are of interest because they were shown to be more sensitive to microstructural alterations in health and diseases than measures based on the total anisotropy of diffusion which are highly confounded by tissue dispersion and fiber crossings. In this work, we implemented DKI in the Diffusion in Python (DIPY) project-a large collaborative open-source project which aims to provide well-tested, well-documented and comprehensive implementation of different dMRI techniques. We demonstrate the functionality of our methods in numerical simulations with known ground truth parameters and in openly available datasets. A particular strength of our DKI implementations is that it pursues several extensions of the model that connect it explicitly with microstructural models and the reconstruction of 3D white matter fiber bundles (tractography). For instance, our implementations include DKI-based microstructural models that allow the estimation of biophysical parameters, such as axonal water fraction. Moreover, we illustrate how DKI provides more general characterization of non-Gaussian diffusion compatible with complex white matter fiber architectures and gray matter, and we include a novel mean kurtosis index that is invariant to the confounding effects due to tissue dispersion. In summary, DKI in DIPY provides a well-tested, well-documented and comprehensive reference implementation for DKI. It provides a platform for wider use of DKI in research on brain disorders and in cognitive neuroscience

Fitting IVIM with Variable Projection and Simplicial Optimization

Fitting multi-exponential models to Diffusion MRI (dMRI) data has always been challenging due to various underlying complexities. In this work, we introduce a novel and robust fitting framework for the standard two-compartment IVIM microstructural model. This framework provides a significant improvement over the existing methods and helps estimate the associated diffusion and perfusion parameters of IVIM in an automatic manner. As a part of this work we provide capabilities to switch between more advanced global optimization methods such as simplicial homology (SH) and differential evolution (DE). Our experiments show that the results obtained from this simultaneous fitting procedure disentangle the model parameters in a reduced subspace. The proposed framework extends the seminal work originated in the MIX framework, with improved procedures for multi-stage fitting. This framework has been made available as an open-source Python implementation and disseminated to the community through the DIPY project

Sustainable computational science: the ReScience initiative

Computer science o ers a large set of tools for prototyping, writing, running, testing, validating, sharing and reproducing results, however computational science lags behind. In the best case, authors may provide their source code as a compressed archive and they may feel con dent their research is reproducible. But this is not exactly true. Jonathan Buckheit and David Donoho proposed more than two decades ago that an article about computational results is advertising, not scholarship. e actual scholarship is the full so ware environment, code, and data that produced the result. is implies new work ows, in particular in peer-reviews. Existing journals have been slow to adapt: source codes are rarely requested, hardly ever actually executed to check that they produce the results advertised in the article. ReScience is a peer-reviewed journal that targets computational research and encourages the explicit replication of already published research, promoting new and open-source implementations in order to ensure that the original research can be replicated from its description. To achieve this goal, the whole publishing chain is radically di erent from other traditional scienti c journals. ReScience resides on GitHub where each new implementation of a computational study is made available together with comments, explanations, and so ware tests